Perspectief

Cardiotoxiciteit die veroorzaakt wordt door kankerbehandelingen is een brede klinische entiteit. Niet alleen de klassieke chemotherapie, maar ook nieuwe ‘biologicals’ (immuuntherapie bijvoorbeeld) als radiotherapie kunnen hartproblemen veroorzaken. Hoewel hartfalen het probleem is dat hiermee het meest geassocieerd wordt, kan het ook gaan over arteriële hypertensie, ritmestoornissen zoals voorkamerfibrillatie, ischemisch hartlijden of zelfs myocarditis (hartspierontsteking).

Maatschappelijk probleem

Algemeen

Hartproblemen gerelateerd aan kankerbehandelingen komen steeds meer voor. Dit heeft onder meer te maken met een toegenomen aandacht voor het probleem, maar ook de verbeterde overleving na de diagnose van kanker (bijvoorbeeld bij jonge mensen, waardoor ze op lange termijn blootstaan aan de risico’s van hartproblemen). Daarnaast is er ook een echte explosie van nieuwe, alternatieve kankerbehandelingen, de zogenaamde ‘biologicals’. Dit maakt het erg moeilijk om de zorg voor patiënten met deze problematiek te standaardiseren. Elke kankertherapie heeft zijn eigen specifiek nevenwerkingenprofiel, stelt zijn eigen specifiek risico op cardiotoxiciteit, enzovoort. Zo stelt zich soms het concrete probleem bij een patiënt dat het zeer moeilijk is de afweging te maken om het risico te lopen op hartproblemen versus het onderbreken van een levensreddende, of op zijn minst levensverlengende, behandeling.

Borstkanker

Bij benadering 1 op de 9 vrouwen in België krijgt in haar leven te maken met borstkanker. Hiermee zijn we spijtig genoeg een van de koplopers in Europa. De grote meerderheid van deze patiënten wordt behandeld met chemotherapie waarvan het risico op cardiotoxiciteit (hartfalen) gekend is: epirubicine en trastuzumab (Herceptin). In het voorkomend geval dat deze mensen hartfalen ontwikkelen, worden zijn voor de tweede keer in hun leven met ‘slecht nieuws’ geconfronteerd: zij worden eerst gediagnosticeerd met kanker, een ernstige aandoening, en krijgen dan hartfalen, een al even ernstige ziekte. Het is dus essentieel om dit probleem in een vroeg stadium te detecteren en – zo mogelijk – zelfs te voorkomen.

Doelstellingen van het project

De algemene doelstelling van dit project is om de zorg voor patiënten met cardiotoxiciteit door kankerbehandelingen te standaardiseren en te verbeteren. We willen dit doel bereiken door in te zetten op drie luiken:

1. Onderzoeken welke beeldvormingstechniek het meest geschikt is om subtiele daling van de hartfunctie vroegtijdig vast te stellen
2. Meer kennis verwerven over de pathofysiologie van cardiotoxiciteit door kankerbehandelingen door informatie te verzamelen op subcellulair niveau (DNA niveau, RNA niveau, epigenetica, eiwitniveau) en dit met het oog op het vinden van een biomarker die het probleem vroegtijdig oppikt.
3. Het ontwikkelen van een specifiek zorgtraject voor deze patiëntengroep, dat kan gedeeld en toegepast worden in andere centra.

Beeldvorming

Ondanks een explosie van literatuur over het onderwerp, is er nog steeds grote onduidelijkheid over de meest geschikte beeldvormingstechniek om het hart op te volgen na blootstelling aan chemotherapie. Daarnaast is het ook onduidelijk wat de frequentie van opvolging moet zijn, en hoe lang patiënten gevolgd moeten worden, ook na het beëindigen van de chemotherapie (of andere therapie). Daarom zullen wij een aantal beschreven modaliteiten met elkaar vergelijken in dezelfde patiënt om na te gaan welke techniek het meest performant is. Technieken die onder meer zullen onderzocht worden zijn: GLS (global longitudinal strain), 3D echocardiografie en magnetische resonantiescan van het hart.

Pathofysiologie – Biomarkers

Het objectief is om cruciale genen en signaaleiwitten te detecteren die betrokken zijn bij verschillende vormen van kankertherapie-geïnduceerd hartfalen. Hiervoor zullen we seriële bloednames verrichten in de patiënten die een kankerbehandeling krijgen. Het belang van een ‘voorspellende’ biomarker is cruciaal. Immers, de bestaande risicofactoren voor het ontwikkelen van hartfalen door chemotherapie zijn nogal generiek en van toepassing op allerlei aandoeningen (bijvoorbeeld: oudere leeftijd, roken, hypertensie, reeds een infarct in het verleden, ...). Een betrouwbare biomarker laat toe om patiënten in te delen in een laag- risicogroep en een hoog-risicogroep; in deze laatste groep zou de opvolging dan intensiever moeten zijn. Dit kan ook een besparing betekenen voor de gezondheidszorg, waarbij de middelen efficiënter worden aangewend (in die patiënten die het meeste nood hebben). Om op een ‘unbiased’ (onbevooroordeelde) wijze op zoek te gaan naar een biomarker, willen we een holistische benadering hanteren waarbij we op verschillende niveaus (DNA, RNA, epigenetica (microRNA) en eiwitniveau) onderzoek verrichten.

Zorgtraject

Er zijn veel disciplines in de gezondheidszorg die patiënten begeleiden die kankerbehandelingen ondergaan. Vooral oncologen, maar ook hematologen, gastro-enterologen, gynaecologen, pneumologen, urologen, ... In de meeste gevallen worden ze ook wel gezien door een oncoloog en sowieso multidisciplinair besproken. Wij denken da teen multidisciplinair zorgtraject essentieel is om patiënten met cardiotoxiciteit door kankerbehandelingen op te volgen. Dit traject willen we ook ontwikkelen binnen OLV Aalst, gebaseerd op de literatuurvoorbeelden vanuit een aantal vooraanstaande centra in de Verenigde Staten (zoals de Mayo Clinic). Dit zorgtraject, dat de patiënt centraal stelt, zal aangevuld en verfijnd worden met de gegevens die voortvloeien uit het onderzoeksproject Hart-en-Vrouw.

Het Hart-en-Vrouw Team

Cruciaal voor het welslagen van dit project is een goede samenwerking tussen verschillende diensten en personen. Zo werken de diensten Cardiologie en Oncologie/Radiotherapie/Borstkliniek van het OLV Aalst nauw samen om de patiënten vlot te laten instromen en wordt zo goed als mogelijk rekening gehouden met de concrete planning van deze patiënten, om hun aantal ziekenhuisbezoeken te beperken. Binnen de dienst Cardiologie is er een rol weggelegd voor dr. W. Heggermont en de collega’s hartfalen artsen (dr. M. Vanderheyden, dr. R. Dierckx, dr. S. Verstreken, dr. J. Bartunek, dr. M. Goethals), alsook de cluster beeldvorming (echocardiografie, dr. G. Van Camp, dr. M. Penicka), de datamanager, de hartfalenverpleegkundigen en de studienurses. Binnen de dienst Oncologie/Radiotherapie ondersteunen dr. G. Huygh, dr. C. Langmans en dr. A. Roelstraete in belangrijke mate het project, alsook de oncologisch verpleegkundigen.

Update 2023

WAT WAREN DE OORSPRONKELIJKE DOELSTELLINGEN VAN HET PROJECT?

De algemene doelstelling van het project was om de zorg voor patiënten met cardiotoxiciteit door kankerbehandelingen te standaardiseren en te verbeteren. We wilden dit doel bereiken door in te zetten op drie luiken:

1. Onderzoeken welke beeldvormingstechniek het meest geschikt is om subtiele daling van de hartfunctie vroegtijdig vast te stellen
2. Meer kennis verwerven over de pathofysiologie van cardiotoxiciteit door kankerbehandelingen door informatie te verzamelen op subcellulair niveau (DNA niveau, RNA niveau, epigenetica, eiwitniveau) en dit met het oog op het vinden van een biomarker die het probleem vroegtijdig oppikt.
3. Het ontwikkelen van een specifiek zorgtraject voor deze patiëntengroep, dat kan gedeeld en toegepast worden in andere centra.

In de studiepopulatie van patiënten met borstkanker die chemotherapie met anthracyclines kregen, konden we een relatief nieuwe beeldvormingsparameter identificeren, namelijk de verschillende myocardial work deelparameters, die een betere voorspellende waarde hebben dan de huidig courant gebruikte parameters (zoals LVEF, GLS). We konden aantonen dat deze parameter meer geschikt is om cardiotoxiciteit bij patiënten te voorspellen. Dit resulteerde in een wetenschappelijke publicatie (zie hieronder). De bedoeling is nu om in een grotere studiegroep na te kijken of deze parameter effectief bruikbaar is om cardiotoxiciteit in een vroeg stadium te voorspellen.

Serial non-invasive myocardial work measurements for patient risk stratification and early detection of cancer therapeutics-related cardiac dysfunction in breast cancer patients: a single-centre observational study. Ana Moya, Dimitri Buytaerts, Monika Beles et al. J Clin Med. 2023 Feb 19; 12(4): 1652. Doi: 10.3390/jcm12041652.

DOELSTELLING 2: PATHOFYSIOLOGIE VAN CARDIOTOXICITEIT

Cardiotoxiciteit kent een zeer complexe pathofysiologie. Ook al is cardiotoxiciteit door anthracyclines al vele decennia gekend, toch is het mechanisme nog steeds niet volledig duidelijk. In dit project slaagden we er in om een aantal epigenetische regulatoren te detecteren die een heel belangrijke rol spelen bij het herstel van schade aan DNA van cellen en bij het verzekeren van DNA stabiliteit. Deze factoren, in het bijzonder DNA methylatie, zijn van groot belang als regulatoren van cardiotoxiciteit. Ook dit deelonderzoek resulteerde in wetenschappelijke publicaties (zie hieronder). In een tweede fase zou het mogelijk moeten zijn om bijkomend onderzoek te doen naar het moduleren van deze specifieke factoren, om na te gaan of cardiotoxiciteit voorkomen kan worden.

Anthracycline-related heart failure: certain knowledge and open questions: where do we stand with chemotherapy-induced cardiotoxicity? Robinson EL, Azodi M, Heymans S, Heggermont W. Curr Heart Fail Rep 2020 Dec; 17(6): 357-364. Doi: 10.1007/s11897-020-00489-5.

Differential expression of epigenetic modifiers in early and late cardiotoxic heart failure reveals DNA methylation as a key regulator of cardiotoxicity. Robinson EL, Ameri P, Delrue L, Vanderheyden M, Bartunek J, Altieri P, Heymans S, Heggermont W. Front Cardiovasc Med 2023 Mar 9; 10:884174. Doi: 10.3389/fcvm.2023.884174. eCollection 2023.

DOELSTELLING 3: HET ONTWIKKELEN VAN EEN ZORGTRAJECT

Ook al proberen we in het OLV ziekenhuis Aalst en in het Hartcentrum OLV Aalst steeds excellente zorg aan te bieden, toch blijven er steeds uitdagingen om de zorg voor complexe pathologieën te stroomlijnen en te verbeteren. De hooggespecialiseerde gezondheidszorg dient overigens altijd in een continue cyclus van kwaliteitsverbetering te functioneren. De combinatie van een kankerdiagnose, een actieve kankerbehandeling, en het ontwikkelen van hartfalen door chemotherapie, is een voorbeeld van een complexe pathologie. Het zorgtraject cardio-oncologie dat wij ontwikkeld hebben in het ziekenhuis laat toe om: (1) geen patiënten meer door de mazen van het net te laten glippen voor cardiologische opvolging tijdens chemotherapie; (2) op een gestandaardiseerde manier gegevens te verzamelen die op patiënt-niveau iets zeggen over het risico op cardiotoxiciteit; (3) de aandacht (“awareness”) voor cardiotoxiciteit bij niet-cardiologen, in het bijzonder oncologen maar ook andere specialisten, te vergroten. Het zorgtraject is inmiddels actief in ons centrum en op dit vlak hebben we de samenwerking met onder andere UZ Leuven geïntensifieerd, wat ook de bedoeling was van dit project. Op die manier hopen we verder excellente zorg te kunnen blijven aanbieden, en bij te dragen aan het implementeren van de nieuwe richtlijnen voor cardio-oncologie die gepubliceerd werden door de Europese Vereniging voor Cardiologie (ESC 2022).